Celým jménem Sophronius Eusebius Hieronymus se narodil v roce 347 ve Stridonu, na hranicích Itálie a Dalmácie. Toto místo není zatím přesně lokalizováno, má se však za to, že leželo na samém severovýchodním pomezí římské Dalmácie. Už svým jménem byl Jeroným předurčen ke své budoucí životní dráze, jméno Hieronymus má totiž základ v řeckém Hieronymos a znamená "svaté jméno" nebo "muže se svatým jménem". Některé prameny uvádí, že byl již od dětství veden svými rodiči ke křesťanství, jiné zas že byl pokřtěn až v 19ti letech. Jisté však je, že po studiích v Římě a Trevíru, kolem jeho dvacátého roku života se Jeroným definitivně zřekl světské dráhy a oddal se askezi a studiu. Východně od Benátek, v Aquileji se roku 370 připojil ke "Sboru blažených", což byla skupina asketických mnichů, zde však dlouho nevydržel a roku 373-4 podnikl několik cest na Východ, ale díky podlomenému zdraví se nedostal dál než do Antiochie.
Po krátkém pobytu v Antiochii, který Jeroným využil k dalšímu sebevzdělávání odešel do pouště a usadil se zde jako poustevník v jeskyni. Dokonce se mu tam prý podařilo přestěhovat jeho celou knihovnu, kterou nashromáždil během svých studií v Římě (knihovna se skládala především z klasických autorů). Jeroným přijímal občasné návštěvy a vedl prý rozsáhlou korespondenci. Nebyl však na samotářský život stavěný, proto se po dvou a půl letech v pustině vrací k civilizaci. Přes svůj návrat ovšem nikdy nezapochyboval o nadřazenosti celibátu a panenství:
Panenství je stavem přirozeným, manželství pak (je následkem) provinění. (...) Chválím sňatek, chválím manželství, protože mi panny rodí; vybírám z trní růži, že země zlato, ze škeble perlu. (...) Horšíš se, že nechtěla být chotí vojáka, nýbrž krále? Velikého dobrodiní tobě získala. Stala ses tchyní Boží!
V roce 379 byl vysvěcen na kněze a vrátil se přes Konstantinopol zpět do Říma, kde od roku 382 pracoval jako sekretář římského biskupa Damase I. Jeroným se cítil ve světě vědění dobře. Navzdory svému přesvědčení nikdy nezavrhl klasiky, naopak podřídil je svým teologickým zájmům. Byl také velice sběhlý v řečtině a hebrejštině, což byl nutný základ pro jeho práci u Apoštolského stolce v Říme. Zde pracoval na revizi latinského překladu bible podle původní řecké verze. Damasus však koncem roku 384 umírá. Jeroným pod tlakem svých nepřátel a odpůrců opouští společně se svými žačkami Řím a odchází jako poustevník do Betléma. Zde postupně založil tři ženské a jedem mužský klášter. V Bétlemě pak zůstal až do své smrti roku 420. K Jeronýmovým největším úspěchům patří revize původních latinských překladů Bible, později je tento zrevidovaný překlad známý jako "Vulgáta", (latinsky "obecně rozšířená"). Ačkoliv se nejednalo o bezchybný překlad, oproti předchozím verzím zde došlo k velkému pokroku.V Betlémě se pak dal Jeroným do dalšího smělého díla: Starý zákon přeložil do latiny z hebrejštiny (dosud byl překládán z řecké Septuaginty). Jeho práce ovšem vyvolala silný odpor, ale postupem času byla církví přijata a schválena.
Jeroným se však prý také zapletl do sporu s Origenovým učením. Jako mladík Origena nadšeně obdivoval, roku 393 pak náhle obrátil a stal se jeho tvrdým protivníkem. To vedlo také k nepříjemnému sporu s jeho starým přítelem Rufinem, který i nadále obhajoval Origenovo učení. Jeronýmovi dělalo veliké potíže přijímat cizí názory a celkově v něm jakákoli polemika vyvolávala ty nejhorší lidské stránky. Dokázal být hrubý, sprostý a zlomyslný. Své polemiky většinou vedl na osobně laděné úrovni. To byl možná také jeden z důvodů, proč nikdy nevydržel déle v nějakém společenství a neustále se rozcházel s lidmi. Jeden moderní spisovatel o něm napsal: "až na malý kroužek asketických žen a slepě oddaných příznivců se takřka nikomu nepodařilo žít s Jeronýmem delší dobu v pokoji".
Své reputaci se však těší po zásluze, nikoli pro svou osobní svatost ani pro svoji teologickou hloubku, ale pro svoji učenost. Jeroným byl především učenec, sice nedbalý a arogantní, přesto ale jeho dílo znamenalo a stále znamená velký přinos. Sepsal díla, jež ho zařadila mezi největší teology všech dob. Jeho spisy vynikají mimořádnou jasností a jednoduchostí. Dodnes je zachováno i 117 Jeronýmových dopisů, mezi nimiž je i 19 adresovaných jeho současníkovi sv. Augustinovi. Zemřel 30.září 420 v Betlémě a byl tam i pohřben. Dnes jsou jeho ostatky uloženy v římské bazilice S. Maria Maggiore.